Các tác động sinh hóa, sinh lý và cơ chế hiệu quả của Hydro

Trích bài "Hydro - chất khí y khoa đang nổi" theo Molecular Hydrogen Foundation (MHF)

Mặc dù có nhiều nghiên cứu trong tế bào, mô, động vật, người và thậm chí thực vật đã xác nhận tác dụng của hydro trong hệ thống sinh học; cơ chế bên trong phân tử và các mục tiêu căn bản về cơ chế hoạt động chính xác của hydro vẫn chưa được nắm bắt [19].

Dược lực học của Hydro

Tác dụng giống chất chống oxi hóa

Ban đầu hydro được cho là có các tác dụng có lợi vì hydro sẽ trung hòa có chọn lọc các gốc tự do cytotoxic hydroxyl 3]. Tuy nhiên, ngay cả khi điều này xảy ra [20], như đã thấy trong nhiều hệ thống khác nhau [3, 21, 22], nó vẫn không giải thích đầy đủ lợi ích của hydro [23]. Chẳng hạn, trong thử nghiệm giả dược mà cả bệnh nhân và bác sỹ đều không được biết về bệnh thấp khớp [24], hydro có hiệu quả kéo dài tiếp tục cải thiện các triệu chứng bệnh trong 4 tuần sau khi việc sử dụng hydro đã ngừng lại [24].

Nhiều nghiên cứu tế bào cũng cho thấy tiền trị liệu bằng hydro mang lại hiệu quả lợi ích đáng chú ý ngay cả trong trường hợp bị tấn công (do độc tố, gốc tự do, bị thương, v.v.) được trị liệu sau khi toàn bộ hydro đã tiêu tan khỏi các hệ thống từ lâu [25-27]. Thêm vào đó, tỷ lệ hydro ổn định trên gốc tự do hydroxyl khá thấp (4.2 x 10⁷ M^-1 sec^-1) [20], và nồng độ hydro ở cấp tế bào cũng khá thấp (ở mức phần triệu mol), nên khiến cho H₂ có vẻ như không thể hiệu quả cạnh tranh với nhiều các thành phần đích có tính thân hạch (ái nhân) của tế bào [28].

Cuối cùng, nếu cơ chế chủ yếu là lọc sạch các gốc tự do hydroxyl, thì chúng ta có lẽ sẽ thấy hiệu quả hơn từ việc hít/xông so với uống, nhưng thực tế không phải luôn như vậy [29, 30]. Tóm lại, chúng ta xem như chưa có đủ hiểu biết hoặc chưa hiểu hoàn chỉnh để xác nhận những lợi ích của hydro là do H2 tác động trực tiếp như một chất chống oxi hóa. Thực sự thì hydro có tính tuyển chọn/chọn lọc vì nó là chất chống oxi hóa rất yếu và vì vậy không trung hòa các ROS quan trọng hay làm xáo trộn các phân tử tín hiệu sinh học quan trọng.

Tuy nhiên, một nghiên cứu đánh dấu chuyển hóa [31] sử dụng khí đơteri cho thấy trong điều kiện sinh lý, khí deuterium bị oxy hóa, và mức độ ôxy hóa của hydro tăng lên khi căng thẳng oxi hóa tăng [32], nhưng cơ chế hóa lý cho điều này có thể vẫn không phải là lọc gốc tự do trực tiếp [31]. Tuy nhiên, không phải tất cả các nghiên cứu đều cho thấy hydro bị oxy hóa thông qua các mô động vật có vú [33], và đã có báo cáo về việc khí đơteri không có tác dụng trị liệu trong mô hình nghiên cứu giống như 1H đã làm được (số liệu chưa công bố).

Con đường NRF2*

Không giống như các chất chống oxy hóa thông thường [34], hydro không có khả năng làm giảm tình trạng căng thẳng oxy hóa quá mức [23], chỉ trừ khi trong điều kiện tế bào đang trải qua mức độ căng thẳng oxi hóa cao bất thường mà sẽ gây hại chứ không có tác dụng kích thích.

Một cơ chế hydro sử dụng để bảo vệ chống lại tác hại do oxy hóa là kích hoạt hệ thống Nrf2-Keap1 và sau đó kích hoạt thành phần phản ứng chống oxy hóa (ARE), dẫn đến việc sản xuất các protein bảo vệ tế bào thông thường khác nhau như glutathione, catalase, superoxide dismutase, glutathione peroxidase, heme-1 oxygenase, vv [5, 35, 36]. Trong một số mô hình bệnh, những lợi ích của hydro không có được do việc sử dụng các chất vô hiệu gen Nrf2 [37, 38], làm lặng gen Nrf2 bằng IRNA [39], hoặc dược chất khóa đường Nrf2 [40, 41]. Quan trọng hơn, hydro chỉ kích hoạt theo đường Nrf2 khi cơ thể bị tấn công (ví dụ do chất độc, chấn thương, vv) [40] trái với trường hợp có thể có hại khi kích hoạt phần tử như một promoter (vùng gen khởi động) [42, 43]. Cách thức hydro kích hoạt theo đường Nrf2 vẫn chưa được hiểu rõ [5].

*Nrf2 là một nhân tố sao mã, một loại protein có khả năng tăng hoặc giảm sự biểu hiện của một số gen nhất định. Nrf2 hoạt động bằng cách gắn vào một đoạn trình tự nhất định có trong hệ gen có tên gọi là Yếu tố Phản ứng Chống oxy hóa (antioxidant response element – ARE). Khi có mặt một số dưỡng chất nhất định, Nrf2 sẽ đi đến nhân tế bào để điều khiển hoạt động tế bào sản xuất enzym chống oxy hóa tự nhiên và bảo vệ cơ thể khỏi viêm nhiễm. Quan trọng hơn cả, Nrf2 là vị sứ giả phát huy tác dụng của các dưỡng chất có lợi từ thức ăn trong việc kích hoạt các cơ chế chống oxy hóa và kháng viêm tự nhiên của cơ thể.*

Điều chỉnh tế bào

Bên cạnh việc lọc các gốc tự do hydroxyl tiềm năng, và/hoặc kích hoạt cách thức Nrf2, hydro có thể cải thiện tình trạng căng thẳng oxy hóa thông qua hiệu ứng điều chỉnh tế bào [5] và giảm sự hình thành các gốc tự do [44], chẳng hạn như việc điều hòa ức chế hệ thống oxidase (enzyme xúc tác khử oxy) NADPH [45]. Các hiệu ứng khác nhau của hydro trong điều chỉnh tế bào bao gồm việc chịu trách nhiệm quá trình trung gian kháng viêm, chống dị ứng và chống béo phì của hydro. Hydro đã thể hiện việc điều chỉnh ức chế cytokine gây viêm (ví dụ như IL-1, IL-6, IL-8, vv) [46], làm giảm bớt sự kích hoạt của TNF-a [24], NF-κB [47], NFAT [30, 48], NLRP3 [49, 50], HMGB1 [51], và trung gian gây viêm khác [5]. Ngoài ra, hydro có tác dụng có lợi trên bệnh béo phì và trao đổi chất thông qua việc tăng biểu hiện của FGF21 [52], PGC-1a [53], PPARa [53], và các gen khác [54]. Phân tử đưa tin thứ 2 bổ sung hoặc các yếu tố phiên mã bị ảnh hưởng bởi hydro gồm ghrelin [55], JNK-1 [45], ERK1/2 [56], PKC [57], GSK [58], TXNIP [49], STAT3 [59], ASK1 [60], MEK [61], SIRT1 [62], và nhiều gen khác. Hơn 200 phân tử sinh học bị thay đổi với việc sử dụng khí hydro trong đó có hơn 1000 các biểu hiện gen.

Tuy nhiên, mục tiêu cơ bản và nhân tố điều khiển chính chịu trách nhiệm về những thay đổi này vẫn còn khó nắm bắt [46]. Có quá nhiều hệ thống phản hồi và vòng lặp cần được xem xét, nên khó mà xác định được nếu chúng ta phát hiện ra nguyên nhân hoặc kết quả của việc sử dụng hydro.

Cơ chế chính xác về cách hydro điều biến truyền tín hiệu, biểu hiện gen, và phosphoryl hóa protein vẫn đang được nghiên cứu [5]. Một bài viết gần đây [63] trong tạp chí Báo cáo khoa học cung cấp bằng chứng tốt cho thấy một trong những cơ chế mà qua đó hydro đạt được các hiệu ứng điều chỉnh tế bào khác nhau là sửa đổi lipid peroxy trong màng tế bào. Trong các tế bào nuôi cấy, ở nồng độ thích hợp sinh học, hydro ức chế gốc tự do peroxide phản ứng chuỗi phụ thuộc (free radical chain reaction-dependent peroxidation) và phục hồi Ca2 + tạo ra các biểu hiện gen như được xác định qua phân tích toàn diện microarray (xem hình 6) [63]. 

(Trích dẫn và dịch sang tiếng việt: Hoàng Thị Thanh Thùy.  Tham khảo toàn bộ bài viết gốc tại link http://www.molecularhydrogenfoundation.org/hydrogen-emerging-medical-gas/ )

Danh mục tài liệu tham khảo trong phần trích dẫn

3.            Ohsawa, I., et al., Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals. Nat Med, 2007. 13(6): p. 688-694.

5.            Ichihara, M., et al., Beneficial biological effects and the underlying mechanisms of molecular hydrogen - comprehensive review of 321 original articles. Med Gas Res, 2015. 5: p. 12.

19.        Ohta, S., Recent progress toward hydrogen medicine: potential of molecular hydrogen for preventive and therapeutic applications. Curr Pharm Des, 2011. 17(22): p. 2241-52.

20.        Buxton, G.V., et al., Critical view of rate constants for reactions of hydrated electrons, hydrogen atoms and hydroxyl radicals (•OH/•OH-) in aqueous solution. J Phys Chem Ref Data, 1988. 17: p. 513-886.

21.        Igarashi, T., et al., Hydrogen prevents corneal endothelial damage in phacoemulsification cataract surgery. Sci Rep, 2016. 6: p. 31190.

22.        Terasaki, Y., et al., Hydrogen therapy attenuates irradiation-induced lung damage by reducing oxidative stress. American Journal of Physiology - Lung Cellular and Molecular Physiology, 2011. 301(4): p. L415-26.

23.        Ohta, S., Molecular hydrogen as a novel antioxidant: overview of the advantages of hydrogen for medical applications. Methods Enzymol, 2015. 555: p. 289-317.

24.        Ishibashi, T., et al., Therapeutic efficacy of infused molecular hydrogen in saline on rheumatoid arthritis: A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Int Immunopharmacol, 2014. 21(2): p. 468-473.

25.        Zhang, J.Y., et al., Protective role of hydrogen-rich water on aspirin-induced gastric mucosal damage in rats. World J Gastroenterol, 2014. 20(6): p. 1614-22.

26.        Gu, H., et al., Pretreatment with hydrogen-rich saline reduces the damage caused by glycerol-induced rhabdomyolysis and acute kidney injury in rats. J Surg Res, 2014. 188(1): p. 243-9.

27.        Kawasaki, H., J.J. Guan, and K. Tamama, Hydrogen gas treatment prolongs replicative lifespan of bone marrow multipotential stromal cells in vitro while preserving differentiation and paracrine potentials. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2010. 397(3): p. 608-613.

28.        Wood, K.C. and M.T. Gladwin, The hydrogen highway to reperfusion therapy. Nat Med, 2007. 13(6): p. 673-674.

29.        Ito, M., et al., Drinking hydrogen water and intermittent hydrogen gas exposure, but not lactulose or continuous hydrogen gas exposure, prevent 6-hydorxydopamine-induced Parkinson's disease in rats. Med Gas Res, 2012. 2(1): p. 15.

30.        Sobue, S., et al., Simultaneous oral and inhalational intake of molecular hydrogen additively suppresses signaling pathways in rodents. Mol Cell Biochem, 2015. 403(1-2): p. 231-41.

31.        Hyspler, R., et al., The Evaluation and Quantitation of Dihydrogen Metabolism Using Deuterium Isotope in Rats. PLoS One, 2015. 10(6): p. e0130687.

32.        Shimouchi, A., et al., Molecular hydrogen consumption in the human body during the inhalation of hydrogen gas. Adv Exp Med Biol, 2013. 789: p. 315-21.

33.        Kayar, S.R., et al., Hydrogen Gas Is Not Oxidized by Mammalian-Tissues under Hyperbaric Conditions. Undersea & Hyperbaric Medicine, 1994. 21(3): p. 265-275.

34.        McCall, M.R. and B. Frei, Can antioxidant vitamins materially reduce oxidative damage in humans? Free Radic Biol Med, 1999. 26(7-8): p. 1034-53.

35.        Yu, J., et al., Molecular hydrogen attenuates hypoxia/reoxygenation injury of intrahepatic cholangiocytes by activating Nrf2 expression. Toxicol Lett, 2015. 238(3): p. 11-19.

36.        Diao, M., et al., Hydrogen Gas Inhalation Attenuates Seawater Instillation-Induced Acute Lung Injury via the Nrf2 Pathway in Rabbits. Inflammation, 2016.

37.        Xie, K., et al., Nrf2 is critical in the protective role of hydrogen gas against murine polymicrobial sepsis. British Journal of Anaesthesia, 2012. 108(3): p. 538-539.

38.        Kawamura, T., et al., Hydrogen gas reduces hyperoxic lung injury via the Nrf2 pathway in vivo. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2013. 304(10): p. L646-56.

39.        Xie, Q., et al., Hydrogen gas protects against serum and glucose deprivation induced myocardial injury in H9c2 cells through activation of the NFE2 related factor 2/heme oxygenase 1 signaling pathway. Mol Med Rep, 2014. 10(2): p. 1143-9.

40.        Hara, F., et al., Molecular Hydrogen Alleviates Cellular Senescence in Endothelial Cells. Circ J, 2016.

41.        Chen, H., et al., Molecular hydrogen protects mice against polymicrobial sepsis by ameliorating endothelial dysfunction via an Nrf2/HO-1 signaling pathway. Int Immunopharmacol, 2015. 28(1): p. 643-54.

42.        Wakabayashi, N., et al., Keap1-null mutation leads to postnatal lethality due to constitutive Nrf2 activation. Nat Genet, 2003. 35(3): p. 238-45.

43.        Rajasekaran, N.S., et al., Sustained activation of nuclear erythroid 2-related factor 2/antioxidant response element signaling promotes reductive stress in the human mutant protein aggregation cardiomyopathy in mice. Antioxid Redox Signal, 2011. 14(6): p. 957-71.

44.        Sato, Y., et al., Hydrogen-rich pure water prevents superoxide formation in brain slices of vitamin C-depleted SMP30/GNL knockout mice. Biochem Biophys Res Commun, 2008. 375(3): p. 346-350.

45.        Itoh, T., et al., Molecular hydrogen suppresses FcepsilonRI-mediated signal transduction and prevents degranulation of mast cells. Biochem Biophys Res Commun, 2009. 389(4): p. 651-6.

46.        Ohno, K., M. Ito, and M. Ichihara, Molecular hydrogen as an emerging therapeutic medical gas for neurodegenerative and other diseases. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2012. 2012: p. 353152.

47.        Wang, C., et al., Hydrogen-rich saline reduces oxidative stress and inflammation by inhibit of JNK and NF-kappaB activation in a rat model of amyloid-beta-induced Alzheimer's disease. Neuroscience Letters, 2011. 491(2): p. 127-32.

48.        Kishimoto, Y., et al., Hydrogen ameliorates pulmonary hypertension in rats by anti-inflammatory and antioxidant effects. J Thorac Cardiovasc Surg, 2015. 150(3): p. 645-654 e3.

49.        Ren, J.D., et al., Hydrogen-rich saline inhibits NLRP3 inflammasome activation and attenuates experimental acute pancreatitis in mice. Mediators Inflamm, 2014. 2014: p. 930894.

50.        Shao, A., et al., Hydrogen-Rich Saline Attenuated Subarachnoid Hemorrhage-Induced Early Brain Injury in Rats by Suppressing Inflammatory Response: Possible Involvement of NF-kappaB Pathway and NLRP3 Inflammasome. Mol Neurobiol, 2015.

51.        Xie, K.L., et al., [Effects of hydrogen gas inhalation on serum high mobility group box 1 levels in severe septic mice]. Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 2010. 39(5): p. 454-7.

52.        Kamimura, N., et al., Molecular Hydrogen Improves Obesity and Diabetes by Inducing Hepatic FGF21 and Stimulating Energy Metabolism in db/db Mice. Obesity, 2011.

53.        Kamimura, N., et al., Molecular hydrogen stimulates the gene expression of transcriptional coactivator PGC-1 [alpha] to enhance fatty acid metabolism. NPJ Aging and Mechanisms of Disease, 2016. 2: p. 16008.

54.        Zhang, J.Y., et al., A Review of Hydrogen as a New Medical Therapy. Hepato-Gastroenterology, 2012. 59(116): p. 1026-1032.

55.        Matsumoto, A., et al., Oral 'hydrogen water' induces neuroprotective ghrelin secretion in mice. Sci Rep, 2013. 3: p. 3273.

56.        Sun, Y., et al., Treatment of hydrogen molecule abates oxidative stress and alleviates bone loss induced by modeled microgravity in rats. Osteoporos Int, 2013. 24(3): p. 969-78.

57.        Amitani, H., et al., Hydrogen Improves Glycemic Control in Type1 Diabetic Animal Model by Promoting Glucose Uptake into Skeletal Muscle. PLoS One, 2013. 8(1).

58.        Hong, Y., et al., Neuroprotective effect of hydrogen-rich saline against neurologic damage and apoptosis in early brain injury following subarachnoid hemorrhage: possible role of the Akt/GSK3beta signaling pathway. PLoS One, 2014. 9(4): p. e96212.

59.        Li, F.Y., et al., Consumption of hydrogen-rich water protects against ferric nitrilotriacetate-induced nephrotoxicity and early tumor promotional events in rats. Food Chem Toxicol, 2013. 61: p. 248-54.

60.        Itoh, T., et al., Molecular hydrogen inhibits lipopolysaccharide/interferon gamma-induced nitric oxide production through modulation of signal transduction in macrophages. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2011. 411(1): p. 143-9.

61.        Cardinal, J.S., et al., Oral hydrogen water prevents chronic allograft nephropathy in rats. Kidney International, 2010. 77(2): p. 101-9.

62.        Lin, C.L., et al., Hydrogen-rich water attenuates amyloid beta-induced cytotoxicity through upregulation of Sirt1-FoxO3a by stimulation of AMP-activated protein kinase in SK-N-MC cells. Chem Biol Interact, 2015. 240: p. 12-21.

63.        Iuchi, K., et al., Molecular hydrogen regulates gene expression by modifying the free radical chain reaction-dependent generation of oxidized phospholipid mediators. Sci Rep, 2016. 6: p. 18971.